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驾驶是游戏的核心玩法之一。上车操作需靠近车门按F键（键盘）或垂直按下方向摇杆（手柄），进入车辆后W键控制加速，S键刹车或倒车，A/D键左右转向。若按键无响应，可检查游戏设置中的键位绑定或退出重进解决键盘冲突。手柄玩家需在菜单中调整灵敏度，默认设置下通过左摇杆控制转向幅度，避免过度转向导致车辆失控。车辆熄火时会发出tink声提示，雨天行驶需注意轮胎打滑。
城市道路需提前减速避让行人，高速公路可保持80-100英里时速但需保持车距，山区弯道建议30-40英里时速配合手刹漂移。漂移操作需选择后驱车辆，入弯前减速至40-60英里时速，拉手刹（空格键）同时猛打方向实现甩尾，出弯时及时回正车身。不同类型车辆操控差异明显：跑车重心低适合高速过弯，卡车需预留更大转弯半径，摩托车需注意平衡性。紧急情况下可按住Shift键奔跑脱离车辆。
按Q键进入掩体射击状态，驾车时按V键切换视角观察后方，R键快速装弹确保火力持续。富兰克林的特殊能力（L3+R可触发慢动作辅助转弯或射击。被警察追击时，利用隧道遮挡GPS信号或切换角色重置位置。多人模式中停车按E键可邀请NPC上车，线上任务需注意载具耐久度，破损严重时需前往改车王店铺维修。
在洛都改车王店铺可升级引擎、刹车和防弹轮胎，提升操控性与防御力。若车辆侧翻，快速切换角色可重置位置。飞机驾驶需注意收起落架（L3键），直升机悬停时会受气流影响轻微摆动。载具损坏呈现局部特征，如升降舵断裂会影响飞行平衡。存档前建议将常用车辆停放在车库避免刷新丢失，购买资产后可获得专属停车位。